21款全新奔驰GLS450尽管尺寸很大，但是整体设计中并没有夸张的成分，它很端正，甚至显得有些忠厚和传统，整体勾勒出了一张极富攻击性的前脸，前脸锐利的车头基于由圆润的弧线切出了霸气的引擎盖，还在发动机盖上增添了两条充满力量的隆起线条，使得GLS看起来肌肉感十足。
21款奔驰GLS450值得一提的是新车配备的12.3英寸的液晶连体大屏幕，还增加有远程互联在线服务系统，该服务系统将包括自动紧急呼叫、事故救援，故障救援，远程车辆诊断等功能。内饰进行了新的设计，但也对部分GL的经典设计进行传承。如空调的出风口，多媒体操作面板，空调操作区等处都在现款GLS的基础上进行了小幅度优化，精髓得以保留。
2021款奔驰GLS450中控部分，全新的COMAND车载系统，是当前的最新系统，在原先旋钮的基础上增加了触摸板，并且带有手写功能的控制，操作起来十分方便。该车还提供了五种不同的驾驶模式，驾驶者可以在这几个系统内自如切换，以保证车辆在不同的路况行驶已提供更加强大的动力以及悬挂支撑的表现。
